mRNA 替代疗法攻克原发性高草酸尿症Ⅰ型

原发性高草酸尿症 1 型（PH1）是由 AGT 酶缺陷引发的罕见常染色体隐性遗传代谢病，可导致草酸过量蓄积、反复肾结石、肾钙化甚至终末期肾病。现有治疗以饮食控制、维生素 B6、透析及肝肾移植为主，存在适用范围有限、创伤性大等局限。RNAi 与基因编辑虽取得进展，但仍存在潜在脱靶风险与长期安全性问题。mRNA 蛋白替代疗法为单基因遗传病提供了新思路，本研究针对 PH1 未被满足的临床需求，构建并优化 hAGT mRNA/LPP 递送系统，开展系统的临床前药效、药代与安全性评价，为该新型疗法的临床转化提供实验依据。

2025年04月09日，Science Adva nces 上发表题为“Preclinical uation of AGT mRNA replacement therapy for primary hyperoxaluria type I disease” 的研究性文章。该研究采用序列优化、UTR 筛选、LPP 递送系统制备等方法，构建并表征 hAGT mRNA/LPP 制剂；通过代谢组、细胞实验、PH1 患者源肝脏类器官、Agxt⁻/⁻小鼠与大鼠模型及食蟹猴开展药代、药效、毒理学系统性评价。结果显示，优化后的 hAGT mRNA 可在过氧化物酶体高效表达功能性 AGT 蛋白，单次给药可使模型鼠尿草酸显著下降并恢复至正常范围，联合维生素 B6 效果进一步提升；该制剂在啮齿类与非人灵长类动物中整体耐受良好，2 mg/kg 为最高非严重毒性剂量，具备良好的有效性与安全性，支持推进临床转化。

研究通过序列优化、UTR 筛选与 LPP 递送系统制备，获得高表达、高稳定性的 hAGT mRNA/LPP 纳米制剂。该制剂粒径均一、包封率高，在适宜温度下储存稳定，且具备显著的肝脏靶向能力，在体内的表达强度与持续时间均优于传统 LNP，为后续体内外实验提供了可靠的药物载体。

hAGT mRNA/LPP 转染后，AGT 蛋白主要定位于过氧化物酶体，具备正常酶活性。在 PH1 患者源肝脏 3D 类器官模型中，该制剂可显著提高 AGT 表达并降低草酸积累，且对细胞无明显损伤，初步验证了其在人源模型中的治疗潜力。

在野生型小鼠、Agxt 敲除大鼠及食蟹猴体内，hAGT mRNA/LPP 给药后可在肝脏实现高效表达，mRNA 与蛋白水平在 48 小时内维持较高水平，给药剂量与表达强度呈正相关。重复给药后仍可稳定表达，但受抗 PEG 抗体影响，第三次给药后表达强度略有下降。

在 Agxt 敲除小鼠与大鼠模型中，单次静脉给予 hAGT mRNA/LPP 可快速、显著降低尿液草酸水平，2 mg/kg 剂量组可使尿草酸降至正常范围，且起效速度快、作用持续时间长，展现出优异的治疗效果。

hAGT mRNA/LPP 与维生素 B6 联用可进一步增强降草酸效果；在乙二醇诱导的高草酸应激模型中，该制剂仍能强效降低尿草酸；多次重复给药可持续控制草酸水平，整体疗效稳定，支持临床间隔给药方案。

在小鼠、大鼠及食蟹猴中开展重复给药毒理学研究，结果显示 hAGT mRNA/LPP 整体安全性良好，2 mg/kg 为最高非严重毒性剂量。主要出现一过性肝酶升高、血液学轻微波动等可逆反应，无明显脏器器质性损伤，非人灵长类动物耐受性良好，支持后续临床研究。

该研究针对原发性高草酸尿症 1 型（PH1），构建并优化了hAGT mRNA/LPP蛋白替代治疗体系。经序列与递送系统优化后，该制剂可在肝脏高效表达功能性 AGT，在细胞、类器官及动物模型中均能显著降低草酸水平，起效快、效果稳定。联合维生素 B6 可进一步提升疗效，且在啮齿类与非人灵长类动物中安全性良好、副作用可逆。整体结果表明，hAGT mRNA/LPP 是一种高效安全的 PH1 新型治疗手段，具有明确的临床转化价值。