骨关节炎+铁死亡+ALOX5

骨关节炎（OA）是常见退行性关节疾病，以关节软骨退变、滑膜炎症与骨赘形成为核心特征，临床缺乏有效治疗手段。铁死亡作为铁依赖性脂质过氧化驱动的新型调节性细胞死亡，在 OA 软骨损伤中发挥关键作用。花生四烯酸 5-脂氧合酶（ALOX5）是调控花生四烯酸代谢、合成促炎白三烯的关键酶，可催化脂质过氧化物生成并促进铁死亡，但其在软骨细胞铁死亡与 OA 进程中的作用尚未明确。ALOX5 抑制剂齐留通是已上市药物，安全性明确，提示其具备 OA 治疗潜力。该研究旨在揭示 ALOX5 调控软骨细胞铁死亡的机制，为 OA 提供新靶点与转化策略。

2026年01月23日，Free Radical Biology and Medicine上发表题为“Inhibiting Arachidonate-5-lipoxygenase expression ameliorates osteoarthritis progression by suppressing ferroptosis via the JAK2/STAT3 signaling pathway” 的研究性文章。该研究通过检测人骨关节炎（OA）软骨与滑液、构建 IL-1β/FAC 诱导的软骨细胞模型及小鼠 DMM 手术 OA 模型，结合转录组测序、蛋白免疫印迹、免疫荧光、组织染色及显微 CT 等方法，发现 OA 组织中 ALOX5 表达与脂质过氧化水平显著升高；敲低 ALOX5 或使用其抑制剂齐留通可抑制铁死亡、减轻软骨细胞外基质降解并改善线粒体功能，而过表达 ALOX5 则加重损伤；机制上证实 JNK-p53 通路调控 ALOX5 表达，进而通过 JAK2/STAT3 通路介导软骨细胞铁死亡，最终明确关节腔内注射齐留通或 AAV-ShAlox5 可缓解小鼠 OA 软骨退变，为 OA 治疗提供新靶点与转化依据。

在 IL-1β 和 FAC 诱导的体外 OA 细胞模型中，敲低 Alox5 可降低 MMP13、升高 COL2A1，减轻基质降解；过表达 Alox5 则相反，加剧基质破坏，说明 ALOX5 直接影响软骨细胞外基质代谢，参与 OA 病理过程。

敲低 Alox5 能上调铁死亡负调控蛋白 SLC7A11、GPX4，下调 ACSL4，减少 ROS、脂质 ROS、Fe²⁺及脂质过氧化物，恢复 GSH/GSSG 平衡并保护线粒体结构与膜电位；过表达 Alox5 则促进铁死亡；铁死亡诱导剂 RSL3 可逆转 Alox5 敲低的保护作用，抑制剂 Fer-1 可抵消过表达的损伤作用，证实 ALOX5 通过铁死亡发挥作用。

小鼠 DMM 模型中，关节腔注射 AAV-ShAlox5 可降低 ALOX5、减轻软骨损伤、降低 OARSI 评分、改善软骨下骨微结构；注射 AAV-OE-Alox5 则加重 OA 病变，免疫荧光显示铁死亡与基质降解指标同步改变，证明在体抑制 ALOX5 可延缓 OA。

数据库预测并实验验证，p53 可结合 Alox5 启动子；IL-1β/FAC 激活 JNK-p53 通路进而上调 ALOX5；使用 JNK 抑制剂可阻断 p53 活化、降低 ALOX5 及下游脂质过氧化产物，明确 JNK-p53 是 ALOX5 的上游调控通路。

转录组测序显示 Alox5 敲低显著抑制 JAK-STAT 通路；分子实验证实，Alox5 敲低可降低 p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3 比值，抑制 JAK2/STAT3 活化；JAK 抑制剂可模拟 Alox5 敲低的抗铁死亡效果，证明 ALOX5 通过 JAK2/STAT3 通路调控软骨细胞铁死亡。

齐留通在安全浓度下可抑制 ALOX5 功能，在细胞水平减轻 IL-1β/FAC 诱导的铁死亡与基质降解；小鼠 DMM 模型关节腔注射齐留通能剂量依赖性改善软骨结构、降低 OARSI 评分、逆转铁死亡与基质降解指标，证实齐留通可作为 OA 潜在治疗药物。